Vukics Ferenc: Tallózás a világjárvánnyal kapcsolatos legújabb tudományos kutatásokból
A medRxiv (ejtsd: "med-archive") egy internetes oldal, amelynek az a célja, hogy az egyes kutatásokat a lehető leggyorsabban eljuttassa a szakemberekhez. Az oldal kiadatlan (preprint) kiadványokat terjeszt az orvostudomány, a klinikai kutatás és a kapcsolódó egészségügyi tudományok teljes vertikumából. Az ilyen kéziratok még nem estek át független ellenőrzésen, de az alapítók szerint nagyon fontos, hogy az új kutatásokról a lehető leggyorsabban értesüljenek a szakemberek, mert segítséget nyújthatnak az éppen folyó kutatások döntési helyzeteiben.
Az oldalt 2019-ben alapította John Inglis és Richard Sever, a Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), Theodora Bloom és Claire Rawlinson, a BMJ (az orvosi kiadó) és Harlan Krumholz, a Yale Egyetem munkatársa. A szerver tulajdonosa és üzemeltetője a CSHL. A medRxiv és testvéroldala, a bioRxiv a COVID-19-cel kapcsolatos kutatások terjesztésének fő forrásai. 2020 februárja óta a medRxiv indexelve van a PubMedben (innen is vannak cikkek – ezek már lektoráltak).
Nem a gyermekek a SARS-CoV-2 átvitelének fő mozgatórugói
Összességében úgy tűnik, hogy a gyermekek ritkábban fertőződnek meg a SARS-CoV-2 vírussal és a COVID-19 klinikai betegséggel, és ritkábban érintik őket. Nagy epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az összes igazolt COVID-19-es esetnek kevesebb mint 2%-a a gyermekek aránya, akiknek többsége minimális vagy enyhe, kórházi kezelést nem igénylő betegségben szenved.
Úgy tűnik, hogy a gyermekek nem a SARS-CoV-2 átvitelének fő mozgatórugói, a családon, iskolán belül és közösségi környezetben minimális a másodlagos vírusátvitel.
Számos feltételezett elmélet létezik a gyermekeknél tapasztalt viszonylag alacsony SARS-CoV-2 morbiditás és mortalitás tekintetében, amelyek nagyrészt a felnőttekhez képest eltérő immunválaszokkal, valamint az angiotenzin konvertáló enzim 2 eloszlásában mutatkozó különbségekkel függnek össze, amelyek potenciálisan korlátozzák a vírus bejutását és azt követően (gyulladás, hipoxia és szövetkárosodás). Jelenleg vizsgálják egy többrendszerű gyulladásos szindróma közelmúltbeli megjelenését, amely időbeli és szerológiailag valószínűsíthető egy immunmediált SARS-CoV-2-vel összefüggő betegség entitása tekintetében. Ez a cikk összefoglalja a SARS-CoV-2-vel és a gyermekpopulációval kapcsolatos jelenlegi rendelkezésre álló adatokat, beleértve a gyermekek betegségeinek spektrumát, a gyermekek szerepét a vírusátvitelben, valamint a gazdavírus-tényezőket, amelyek alátámasztják a SARS-CoV-2 egyedi aspektusait. patogenitás gyermekeknél.
A már a születéskor meglévő immunvédelem központi szerepe genetikusan adott
Egyre gyűlnek a bizonyítékok a veleszületett immunrendszer erős szerepére, de a pontos sejtek és az érintett mechanizmus továbbra sem tisztázott. Ebben a tanulmányban a keringő veleszületett fagocita fenotípus, valamint a COVID-19 betegek funkciói és súlyossága közötti összefüggéseket vizsgáltuk.
Mind az intenzíven, mind a nem intenzív osztályon részt vevő betegek plazmájában keringő neutrofilek és monociták aktivált fenotípussal, valamint az oldható aktivációs markerek (kalprotektin, mieloperoxidáz, neutrofil extracelluláris csapdák, MMP9, sCD14) koncentrációja emelkedett. Az intenzív osztályos betegeket fokozott CD10low CD13low éretlen neutrofilek, LOX-1+ és CCR5+ immunszuppresszív neutrofilek, valamint HLA-DRlow CD14low alacsonyan szabályozott monociták jellemezték. Az éretlen és immunszuppresszív neutrofilek markerei erősen összefüggtek az eset súlyosságával és a rossz eredménnyel. Ezen túlmenően, az intenzív osztályos betegek neutrofiljei és monocitái károsodott antimikrobiális funkciókat mutattak, ami összefüggést mutatott a szervek diszfunkciójával, súlyos fertőzésekkel és mortalitással.
Eredményeink együttesen határozottan amellett érvelnek, hogy a veleszületett immunitás kulcsfontosságú szerepet töltsön be a COVID-19 súlyos fertőzéseiben, és célzott terápiás lehetőségeket biztosít.
További bizonyíték a már a megbetegedés előtt létező SARS-CoV-2-keresztreaktív CD4+ T-sejtekre
Miközben a már a megbetegedés előtt létező SARS-CoV-2-keresztreaktív CD4+ T-sejtekre vonatkozó bizonyítékok növekszik a nem exponált egyénekben, funkcionális jelentőségük továbbra is tisztázatlan.
Itt átfogóan meghatároztuk a SARS-CoV-2-keresztreaktivitást és a humán koronavírus-reaktivitást expozíció nélküli egyénekben. A SARS-CoV-2-keresztreaktív CD4+ T-sejtek mindenütt jelen voltak, de jelenlétük az életkorral csökkent. A spike glikoprotein fúziós doménen belül egy univerzális immundomináns koronavírus-specifikus peptid epitópot (iCope) azonosítottunk. A már meglévő tüske- és iCope-reaktív memória T-sejteket hatékonyan toborozták enyhe SARS-CoV-2 fertőzésekbe, és bőségük korrelált a magasabb IgG-titerekkel. Fontos, hogy a sejtek az elsődleges BNT162b2 COVID-19 mRNS-oltás után is újraaktiválódtak, és kinetikája a másodlagos immunválaszokéhoz hasonlított.
Eredményeink rávilágítanak a már meglévő tüske-keresztreaktív T-sejtek funkcionális fontosságára a SARS-CoV-2 fertőzésben és a vakcinázásban. A bőséges tüske-specifikus kereszt-immunitás lehet a felelős a jelenlegi vakcinák váratlanul magas hatékonyságáért akár egyszeri adagolás esetén is, valamint a tünetmentes/enyhe fertőzések magas arányáért.
T-sejtes válaszokra tartják fenn a hatékonyságot a feltörekvő variánsokkal szemben
Válaszul egy biztonságos, hatékony vakcina iránti igényre, amely erőteljes T-sejteket, valamint humorális védelmet vált ki a SARS-CoV-2 fertőzés ellen, kifejlesztettünk egy kettős antigén COVID-19 vakcinát, amely mind a virális tüske (S) fehérjét tartalmazza módosított. a sejtfelszíni expresszió (S-Fusion) és a nukleokapszid (N) fehérje fokozására egy Enhanced T-cell Stimulation Domain (N-ETSD) segítségével az MHC I. és II. osztályú prezentáció és T-sejt válaszok fokozása érdekében.
Az itt közölt eredmények a humán T-sejtes válaszokra összpontosítanak, mivel valószínű, hogy ezek a válaszok fenntartják a hatékonyságot a feltörekvő variánsokkal szemben.
Ezt a hipotézist alátámasztja a T-sejt-epitóp HLA-kötődésére vonatkozó in silico előrejelzésünk mind az első hullámú SARS-CoV esetében. -2 „A” törzs és a B.1.351 törzs K417N, E484K és N501Y tüske és T201I N változatok. Kimutattuk, hogy a korábban SARS-CoV-2-vel fertőzött páciens dendritikus sejtjei által expresszált hAd5 S-Fusion + N-ETSD vakcina antigének Th1 domináns aktivációt váltanak ki az autológ páciens T-sejtjeiben, jelezve, hogy a vakcina antigének képesek immunválaszt kiváltani a korábban fertőzött betegekben
A megbetegedés utáni alacsony T4 limfocitaszám és a Long Covid összefügg egymással
A Long Covidban szenvedő betegek Covid-19-szerológiája az esetek 89%-ában negatív volt, de 96%-uk mutatott specifikus sejtes immunitást a SARS-CoV-2-vel szemben átlagosan 9,5 hónappal a fertőzés után: a válasz 89%-a T8 limfocitáknak, 58%-a pedig NK sejtek, és 51% T4 limfocita (20% elhanyagolhatóan pozitív).
Legtöbbjüknek megváltozott immunsejttipizálása volt, és azt találtuk, hogy a T4 limfocitaszám az esetek 34%-ában alacsony, az NK sejtszám pedig 64%-ban magas. 7%-uk perifériás vérében volt kimutatható makrofág populáció. A LC betegeknél nagyobb arányban fordultak elő megbetegedések, amelyek az abnormális immunválaszokhoz köthetőek, akár a SARS-CoV-2 fertőzést megelőzően (43%), akár az esetek 23%-ában azt követően.
Úgy tűnik, hogy az immunrendszer fontos szerepet játszik az LC kialakulásában, és ennek oka vagy következménye lehet a vírusperzisztencia (a vírus tartós fennmaradása).
B-sejt kimutatási módszer
„Kevés olyan technika létezik, amely képes kimutatni a ritka antigén-specifikus B-sejteket, miközben információkat szolgáltat prekurzori gyakoriságukról, osztály/alosztály használatáról és funkcionális affinitásáról.
Elméletileg az ELISPOT/FluoroSpot (együttesen ImmunoSpot) vizsgálati platform ideálisan alkalmas antigén-specifikus B-sejt-értékelésekre, mivel ezeket az információkat egysejtes felbontásban biztosítja az egyes antitest-kiválasztó sejtek (ASC) esetében.”
Hatékony immunitás hosszú távon fennmaradhat a felépült COVID-19-betegeknél
A vírusspecifikus CD4+ és CD8+ T-sejtek polifunkcionálisak, és a becsült felezési idő 200 nap. Érdekes módon a CD4+ T-sejtes válaszok egyformán több SARS-CoV-2 fehérjét is megcéloznak, míg a CD8+ T-sejtes válaszok elsősorban a nukleoproteint célozzák meg, ami rávilágít a nukleoprotein jövőbeli vakcinákba való beépítésének lehetséges fontosságára. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a széles körű és hatékony immunitás hosszú távon fennmaradhat a felépült COVID-19-betegeknél.
Járvány előtti vérminták vizsgálata
Az Egyesült Királyságban és Szingapúrban a pandémia előtti vérmintákat és az ES-ből származó T-sejtek vizsgáltak meg.
„A már létező RNS-polimeráz-specifikus T-sejtek in vivo szaporodtak a SARS-CoV-2 expozíciót követően..." - tehát már eleve rendelkeztek ezek a korai vérminták reagálóképességgel az új vírussal szemben.
„Bizonyítékot szolgáltatunk az abortív szeronegatív SARS-CoV-2 fertőzésről a keresztreaktív RTC-specifikus T-sejtek növekedésével, kiemelve ezeket a magasan konzervált fehérjéket, mint az endemikus és feltörekvő Coronaviridae elleni jövőbeni vakcinák célpontjait.”
Elég egy adag oltás a természetes fertőzésen átesetteknek
Itt meg azt mondják, hogy természetes megbetegedéseken átesett személyeknek elég egy adag oltás és hogy szükség van T-sejt immunitás mérésre:
„A T-sejtes válaszok mérése kiegészítheti a védelem korrelációjaként jelenleg használt antitestteszteket. Célunk az volt, hogy felmérjük a T-sejtes válaszok minősített vizsgálatának megvalósíthatóságát.”
Az IGRA teszt T-sejt válaszokat mutatott ki a természetes expozíciónak kitett és vakcinázott HCW-ben már az első oltási dózis után. A két kimutatási módszer korrelációja nagyon magas volt (R>0,8), az érzékenység és specificitás 100-86%, illetve 100-73% között mozgott.
Annak ellenére, hogy a SARS-CoV-2 elleni immunválasz kimutatásának képességében nagyon nagy volt az összhang a specifikus antitestszintek és az IGRA-teszt között, viszonylag alacsony volt a kvantitatív korreláció.
A természetes fertőzéssel felvértezett kis csoportban egy vakcinaadag elegendő volt az immunválasz platójának eléréséhez.
A kínai oltás használata a természetes fertőződéshez hasonló eredményeket mutat
Itt a Magyarországon is alkalmazott kínai vakcina hatékonysági vizsgálatának összegzése. Úgy tűnik, hogy a Sinopharm/BBIBP-CorV magas szerokonverziós arányt indukál, és hasonló szintű antitestválaszt indukál az ACE2 receptor, B.1.617.2 és B.1.351 ellen, mint a természetes fertőzést követően.
A beoltottak 95%-a szerokonvertálódott, bár a szerokonverziós ráta szignifikánsan alacsonyabb volt (p<0,001) a 60 év felettieknél (93,3%), mint a 20-39 éveseknél (98,9%).
81,25%-ban voltak ACE2 receptor blokkoló antitestek a 6. héten, és ezekben az antitesttiterekben nem volt különbség a vakcina szérumában a természetes fertőzésből lábadozó betegekhez képest (p=0,44). A vakcinázottak szignifikánsan kevesebb (p<0,0001) antitesttel rendelkeztek a WT és a B.1.1.7 RBD ellen, bár nem volt különbség a B.1.351 és B.1.617.2 RBD elleni antitestekben a lábadozó betegekhez képest.
Az oltás utáni immunválasz erősebb
Itt azt mondja, hogy az oltás utáni immunválasz erősebb, mint a természetes fertőzés után, ami rámutat a vakcina szükségességére a járvány leküzdéséhez.
A nyugati világ egyik legkorábbi SARS-CoV2 populációjában az átlagos specifikus antitest-titerek (megjegyzés: a neutralizáló antitestek vérszintje /titere/) alacsonyabbak voltak, mint a beoltottakban;
Az ACE2 kötődése a delta mutánshoz a wt RBD-hez képest 1,65-szörösére csökkent. A mutáns SARS-CoV2 tüskékre adott T-sejt-válaszok, különösen az interferon gamma expressziója szignifikánsan csökkentek a beoltottakhoz képest.
A gyermekek tüske-specifikus válaszai stabilak maradtak a fertőzést követő 12 hónapon túl is
A SARS-CoV-2 fertőzés általában enyhe vagy tünetmentes gyermekeknél, de ennek biológiai alapja még jelenleg nem világos. A felnőttekhez viszonyítva vizsgáltuk az antitest és a sejtes immunitás profilját 3-11 éves gyermekeknél. A tüske és receptorkötő domén (RBD) elleni antitestválaszok magasak voltak gyermekekben, és a szerokonverzió fokozta a szezonális béta-koronavírusok elleni antitestválaszokat az S2 domén keresztfelismerése révén.
Az alfa, béta és delta SARS-CoV-2 variánsok elleni szeroneutralizációs vizsgálatok hasonló semlegesítő aktivitást mutattak ki gyermekek és felnőttek között.
A tüske elleni T-sejtes válaszok >2-szer magasabbak voltak gyermekeknél, mint felnőtteknél, és TH1 citokinprofilt mutattak. A SARS-CoV-2 tüske-specifikus T-sejteket számos szeronegatív gyermekben is kimutatták, ami olyan már létező válaszokat tárt fel, amelyek keresztreaktívak voltak a szezonális alfa- és béta-koronavírusokkal.
Fontos, hogy a fertőzés után 6 hónappal minden gyermek magas antitesttitest és sejtválaszt tartott fenn, míg a felnőtteknél a relatív antitest csökkenést figyelték meg. A gyermekek tüske-specifikus válaszai szintén nagyjából stabilak maradtak 12 hónapon túl is.
A gyermekek így egyértelműen robusztus, keresztreaktív és tartós immunválaszokat generálnak a SARS-CoV-2 fertőzés után, fókuszált specifitással a tüskefehérje ellen. Ezek a megfigyelések a SARS-CoV-2-specifikus immunválaszok új jellemzőit mutatják be gyermekeknél, és betekintést nyújthatnak relatív klinikai védelmükbe.
Eddig teljesen rendben… Majd ezután egy teljesen meglepő következtetés mindebből…
Ezen túlmenően ez az információ segít a gyermekpopuláció vakcinázási rendszereinek bevezetésében.
Lecserélhető a PCR teszt
Sürgősen szükség van gyors, egyszerű és pontos tesztekre a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) fertőzésének diagnosztizálására.A SARS-CoV-2 antigén kimutatására szolgáló gyorsteszt hasonló érzékenységet és specificitást mutatott, mint a valós idejű RT-PCR vizsgálat. Így ez a gyors és egyszerű SARS-CoV-2 antigén-detektáló teszt potenciálisan használható szűrővizsgálatként.
Jelenleg nincs teljesen hatékony gyógyszer vagy vakcina a SARS-CoV-2 ellen
Jelenleg nincs specifikus gyógyszer vagy vakcina a SARS-CoV-2 ellen. A legtöbb esetben csak tüneti kezelést alkalmaznak, de számos vírusellenes szert aktívan vizsgálnak. Ebben az áttekintésben összefoglaltuk az epidemiológiát, a belépési mechanizmust, az immunválaszt és a terápiás következményeket, a lehetséges gyógyszercélpontokat, azok folyamatban lévő klinikai vizsgálatait, és létfontosságú kérdéseket tettünk fel, amelyek új irányvonalakat kínálnak a COVID-19 kutatás számára.
A légszennyezés mértéke és a COVID-19 halálozások összefüggései
A légszennyező anyagoknak való kitettséget korábban légúti vírusfertőzésekkel hozták összefüggésbe, beleértve az influenzát, a kanyarót, a mumpszot, a rhinovírust és a légúti syncytia vírust. Epidemiológiai vizsgálatok arra is utaltak, hogy a légszennyezettség a SARS-CoV-2 fertőzés megnövekedett eseteivel és a COVID-19-hez kapcsolódó mortalitásokkal jár együtt, bár továbbra sem ismertek azok a molekuláris mechanizmusok, amelyek révén a szennyezőanyag-expozíció befolyásolja a vírusfertőzést és a COVID-19 patogenezisét. Ebben az áttekintésben olyan lehetséges molekuláris mechanizmusokat javasolunk, amelyek megmagyarázhatják ezt az összefüggést.
A COVID-19 megtámadja a központi idegrendszert
Bár a COVID-19-cel diagnosztizált betegek elsősorban tüdőproblémákkal fordultak orvoshoz, a vírusinvázió és a különböző végszervek sérülése is elterjedt és jól dokumentált ezeknél a betegeknél, de ezeket tapasztalatokat nagyrészt figyelmen kívül hagyták. Az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) expressziójáról ismert, hogy más emberi szervek, beleértve a gyomor-bélrendszert, a veséket, a szívet, a mellékveséket, az agyat és a heréket, példák a SARS-CoV-2 által megerősített invázióval rendelkező extra tüdőszövetekre. A COVID-19 szindróma jellemzőinek egy folyamatban lévő, de figyelmen kívül hagyott elemére egy másik példa a szaglásvesztés, az ízlelés megváltozása, az ataxia, a fejfájás, a szédülés és az eszméletvesztés jelentett megállapításai, amelyek az idegi érintettség lehetőségére utalnak. Ebben az áttekintésben tovább foglalkozunk a SARS-CoV-2 neuroinvazív potenciáljával, a COVID-19-ben megfigyelt neurológiai tünetekkel, a gazda-vírus interakcióval, a SARS-CoV-2 központi idegrendszerbe való behatolásának lehetséges útjaival, egyéb neurológiai megfontolások a COVID-19-ben szenvedő betegek számára, és kollektív felhívás a cselekvésre.
Három új vakcina bevezetése várható
Bár jelenleg számos terápiás szert értékelnek, úgy tűnik, hogy egyik sem biztosít egyértelmű segítséget a gyógyuláshoz. Rekordidő alatt kifejlesztenek különféle típusú oltóanyagokat a SARS-CoV-2 járvány kezelésére. Jelenleg 58 vakcinát értékelnek klinikai vizsgálatokban, köztük 11-et a III. fázisban, és
ezek közül 3 oltóanyag fejlesztői 90% feletti hatékonyságról számolnak be. A klinikai vizsgálatok eddigi eredményei arra utalnak, hogy hónapokon belül több hatékony új vakcina is elérhető.
A T-sejtek kétélű kardok a vírus elleni harcban
A T-sejtek kétélű kardként működhetnek, pro- és anti-szerepekkel egyaránt a COVID-19 progressziójában. Ezért kulcsfontosságú, hogy jobban megértsük a SARS-CoV-2 fertőzésre adott immunválaszban betöltött szerepüket. A T-sejtek elsősorban a koronavíruson lévő tüskeproteinre reagálnak, hogy vírusellenes immunitást indítsanak el;
azonban a T-sejtes válaszok szuboptimálisak, károsodhatnak vagy túlzott mértékűek lehetnek súlyos COVID-19-betegeknél.
Ez az áttekintés a T-sejteknek a COVID-19 patogenezisében betöltött sokrétű szerepére összpontosít, és racionalizálja jelentőségüket a megfelelő vírusellenes immunválasz kiváltásában a COVID-19-betegeknél és a nem kitett egyéneknél.
Ezenkívül összefoglaljuk a T-sejtekkel kapcsolatos lehetséges terápiás megközelítéseket a COVID-19-betegek kezelésére. Ezek közé tartoznak az örökbefogadó T-sejt-terápiák, a T-sejt-válaszokat aktiváló vakcinák, a rekombináns citokinek, a Th1-aktivátorok és a Th17-blokkolók, valamint az immunkontroll-gátlók lehetséges alkalmazása önmagában vagy gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva a SARS-ellenes vírusellenes T-sejtes válaszok javítására.
Comments